Tiskovec.cz 
Precizní terapie je v onkologii vhodná pro třetinu pacientů a číslo se stále zvyšuje, ukazují data. I to je jeden z argumentů, proč ve Fakultní nemocnici Brno v květnu začalo fungovat Centrum precizní medicíny. Mezioborové pracoviště, jehož smyslem je posunout úroveň personalizované léčby skrz propojení odborníků z různých oblastí a koordinaci jejich klinických a výzkumných aktivit. Tato součinnost má umožnit efektivnější a rychlejší implementaci nových technologií a postupů precizní medicíny do klinické praxe. Pochopení biologických procesů na molekulární úrovni coby podstata personalizované léčby v současnosti nachází největší uplatnění v oblasti onkologie. Vhled do působení Centra precizní medicíny i tématu personalizované léčby jako takové tak nabízí MUDr. Michal Eid z Interní hematologické a onkologické kliniky Fakultní nemocnice Brno a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, který v rámci nově vzniklého pracoviště působí jako předseda Molekulárně onkologické indikační komise.
Stále častěji se setkáváme s pojmy „precizní medicína“ a „personalizovaná léčba“. Jaký je mezi nimi vlastně vztah?
Precizní medicínu lze chápat jako vyšší stupeň personalizované léčby. Obecně řečeno je to léčba šitá na míru. Jde o relativně nový přístup, kdy u pacienta nedefinujeme jen určitý nádor v určité lokalizaci, ale pojmenováváme ho daleko přesněji, a to na základě molekulárně-genetického vyšetření (panelové sekvenování metodou sekvenování nové generace). Tak jako dva lidé nemají stejné otisky prstu, nemají dva lidé stejný typ nádoru. Snažíme se takové unikátnosti nacházet, a pokud na ně existuje cílená terapie a důkaz o efektivitě, pak tyto pacienty cíleně léčíme. Jinými slovy nám dnes nestačí vědět, jaká je lokalizace nádoru a jaký je jeho histologický typ.
Čili jestliže připomenu známé tvrzení, že rakovina není jen jedna, ale jsou jí stovky, s tímto přístupem se tento počet navyšuje o další řád…
Řekněme, že máme přes sto různých typů rakoviny, a tím, že tyto typy ještě rozdělíme dle přítomnosti či nepřítomnosti daných genových aberací se dostáváme na vysoké stovky až tisíce různých podtypů onkologických diagnóz a ty se snažíme léčit individuálně. Jde o princip známý deset až patnáct let, u některých diagnóz i déle. V současnosti však precizní onkologie zaznamenává obrovský boom. Pokud byste se zúčastnili onkologické konference, velká část sdělení se právě precizní onkologií zabývá.
Jak moc je tedy léčba rakoviny neuniverzální?
Před třiceti lety vám byla diagnostikována rakovina tlustého střeva a léčila se jedním typem léčby společným pro všechny pacienty. Dnes se u velké většiny pacientů s informací typu „je to rakovina tlustého střeva“ nespokojíme. Chceme vědět, jaký je to typ rakoviny, podtyp, jaké má mutace a nejlépe bychom chtěli, aby se sto rakovin tlustého střeva léčilo stokrát jinak. Jsme úplně někde jinde než před deseti lety a za dalších deset let budeme zase úplně jinde, než jsme nyní. Dle nejnovějších dat je precizní přístup v onkologii vhodný pro jednu třetinu všech onkologických pacientů a toto číslo se bude nepochybně nadále zvyšovat.
Jak vůbec v praxi probíhá diagnostika a jak rozhodujete o tom, zda pacienta budete léčit standardně nebo zda přistoupíte k personalizované léčbě?
U některých diagnóz má personalizovaná léčba smysl větší, u některých menší. Obrovský význam má například u nádorů žlučových cest, plic, prsu, tlustého střeva nebo u nádorů neuroendokrinních. Evropská onkologická společnost však čerstvě vydala nové doporučení navrhující i testování určitých typů sarkomů, nádorů štítné žlázy, nádorů raritních – tedy těch s incidencí pod šest na sto tisíc za rok, nádorů nejasného původu a gastrointestinálních stromálních tumorů (mezenchymální tumory stěny trávícího traktu – pozn. autora). Další indikací jsou pacienti, u nichž můžeme předpokládat nasazení cílené terapie nehledě na histologickou diagnózu a lokalizaci, ale jen s ohledem na to, zda mají danou cílitelnou genovou variantu. Tedy tato terapie se podává na základě molekulárního profilu konkrétního nádoru. Tomu říkáme tumor-agnostická terapie a na takový typ léčby máme dnes registrovaných šest přípravků a ve schvalovacím procesu je sedmý. Další budou bezpochyby přibývat. Výše uvedené indikace molekulárně-genetického testování jsou v současnosti mnohem širší, než byly třeba před pěti lety.
V jaké fázi onemocnění se indikace personalizované léčby uskutečňuje?
Základním parametrem je, aby byl pacient v dobrém klinickém stavu umožňující další léčbu. Celý proces totiž nějakou dobu trvá. Výsledek panelového sekvenování je známý za dva až tři týdny od indikace ošetřujícího onkologa a jednání s pojišťovnou trvá přibližně měsíc. Od indikace lékaře k potenciálnímu zahájení cílené terapie na základě výsledků panelového sekvenování a doporučení molekulárního tumor boardu uplynou přibližně dva měsíce. Je tedy velká chyba k tomuto typu léčby indikovat pacienty, kteří jsou výrazně předléčení, vyčerpaní a křehcí, kdy už by měli problém jakoukoli další léčbu tolerovat. Druhý předpoklad je, aby pacient měl onemocnění, které nejde vyléčit, tedy musí se jednat o paliativní onkologickou terapii. V České republice jsou úhrady nových cílených léků v onkologii nastaveny tak, že pacient by měl mít vyčerpané standardní možnosti onkologické terapie, aby mohl být lék pojišťovnou uhrazen. Toto je samozřejmě mnohdy v rozporu s výsledky klinických studií fáze II a III, kdy jsou cílená léčiva podávaná dříve v časnějších stádiích paliativní onkologické léčby.
A taky je to něco, co u medializovaných případů bývá předmětem diskuzí…
Nemůžu říct, že to je něco, co bych rád respektoval. Protože právě pacient, který už má vyčerpané možnosti standardní terapie, bývá výrazně předléčený a většinou také křehký a už bohužel nemusí mít velkou dobu přežití. A jsou agresivní diagnózy jako nádory žlučových cest nebo slinivky, u kterých musíme jednat rychle. Proto s tou poslední podmínkou pojišťovny úplně nesouhlasím a snažíme se vybrané pacienty testovat dříve, abychom informace o možnostech další terapie měli brzy a mohli zavčas s pojišťovnami jednat.
Jaký je u vás na pracovišti poměr pacientů, které posíláte do programu personalizované léčby?
Od května 2021 máme otestovaných 500 pacientů. V současnosti jsme v průměru na šestnácti testovaných pacientech měsíčně. Vhodné pacienty k testování vybírá sám ošetřující onkolog, který mi zasílá pacientovu dokumentaci k posouzení. Podmínkou pojišťovny je, aby testování nejdříve schválil tzv. molekulární tumor board, kterému předsedám, a v rámci kterého jednotlivé pacienty diskutujeme. Jen absolutně ojedinělé případy k dalšímu testování neindikujeme.
Jak si vaše pracoviště stojí z hlediska vybavenosti?
Z hlediska standardního vybavení jsme zcela srovnatelní s pracovišti v západní Evropě. Samotná precizní onkologie v dospělém věku není nic, co by se provádělo jen v Brně. Molekulární tumor board má více Komplexních onkologických center. Ve Fakultní nemocnici Brno se však věnujeme i dětským pacientům, vzácným a ultra vzácným onemocněním v dětském věku a cévním malformacím. V rámci Centra precizní medicíny tak v současnosti sdružujeme čtyři podcentra a komise, což je už teď v Česku unikát. V plánu navíc je zapojit další odbornosti jako je neurologie, kardiologie nebo hematoonkologie, přičemž smyslem Centra je veškerou precizní medicínu napříč obory koordinovat.
Lze přiblížit pokrok, jaký precizní medicína v nedávných letech zaznamenala?
Ten pokrok je opravdu neuvěřitelný. Co jsme se dozvídali před rokem, nemusí už dnes platit. Prakticky každý den se objevují nové studie nebo kazuistiky, které znalosti posouvají zase o kus dál. Za rok 2023 byl počet pacientů vhodných k cílené terapii nehledě na diagnózu 30 %. V roce 2017 to bylo 17 %. Za šest let se tak toto procento téměř zdvojnásobilo. Naše představa je, že by precizní medicína a precizní onkologie měla být dostupná každému vhodnému pacientovi s pokročilým onkologickým onemocněním. Nicméně, již dnes se hovoří o tom, že od roku 2030 bude každý pacient s metastatickým tumorem sekvenován hned na začátku své terapie. A je pravděpodobné, že za takových deset let budeme sekvenovat jakéhokoliv pacienta v jakémkoliv stádiu onemocnění. Cena sekvenování se totiž neustále snižuje. V současné době se cena jednoho takového panelového sekvenování (vysoké desítky až stovky vyšetřovaných genů) přibližně rovná čtyřem různým prediktivním vyšetřením metodou PCR, což je u mnohých diagnóz nyní standardem. Pak je tedy výhodnější provést jedno komplexní vyšetření naráz z jednoho biologického materiálu.
Ideálně co nejvčasněji…
Přesně tak. Je ale třeba si uvědomit, že všechny klinické studie, které se dělají na cílenou terapii, začínají tak, že se testuje pacient, který má vyčerpané všechny možnosti léčby a už mu není víceméně co nabídnout. Následně se taková terapie nabídne pacientům do časnější linie léčby, a když se zjistí, že tato léčba funguje, jde se testovat ještě do časnější linie. V současnosti jsme v období, kdy se cílená terapie začíná nabízet nejen do první linie paliativní léčby, ale taktéž do předoperačního či pooperačního období. A toto je logické, neboť jen tímto zajistíme, že se k této léčbě dostane více lidí a tato léčba bývá v časnějším podání mnohdy i účinnější. Temnou stránkou tohoto postupu je fakt, že není jasné, jak se bude zvládat tyto léky ufinancovat.
Jak vůbec s precizní medicínou stíhají držet krok zdravotní pojišťovny?
Úhrady léků jsou samozřejmě nedostačující. To je však realita, která platila už před precizní medicínou. Úhradové systémy ani logicky nemohou stíhat veškerý výzkum, jeho výsledky, proměňující se guidelines… Finance jsou, jaké jsou, a myslím, že v rámci České republiky jsme na tom poměrně dobře a díky za onkologii, jakou máme. Nemůžeme však být spokojeni s faktem, že u daného pacienta na základě odhalené genové varianty existuje nějaká cílená léčba, o které jsme silně přesvědčeni, že zabere, ale my ji nemůžeme aplikovat, protože nám ji pojišťovna neuhradí. Je to pro ni příliš velká finanční zátěž a ona musí zohledňovat i to, aby zbyly peníze taky pro ostatní pacienty.
Nakolik se daří držet terapii krok s diagnostikou? Neplatí v oblasti precizní medicíny dvojnásob, že každá nová odpověď vyvolává zase další a další otázky?
Je důležité obor sledovat a vědět, jaké klinické studie probíhají, ať už v rámci republiky nebo středoevropského regionu. Jen se trošku obávám, že nabídka klinických studií pro naše pacienty maličko klesá. Z našich sekvenovaných a léčených pacientů do klinické studie nebyl zařazený prakticky ani jeden. Přitom tyto studie jsou extrémně důležité, neboť mohou našim pacientům nabídnout takové léky, ke kterým bychom neměli přístup ještě několik let. Nově vzniklé centrum CREATIC nám v mnohém může velmi pomoci.
Jak si lze tuto pomoc do budoucna představit v praxi? Lze uvést příklady projektů probíhajících v rámci fakultních výzkumných týmů, z jejichž poznatků může Centrum precizní medicíny v budoucnu těžit?
Na Masarykově univerzitě probíhá celá řada výzkumných projektů, které by měly mít v budoucnu impakt v precizním léčebném přístupu u nemocných pacientů, a to nejen u těch onkologických. V kooperaci Ústavu histologie a embryologie, Chirurgické kliniky a Interní hematologické a onkologické kliniky například nyní spolupracujeme na AZV grantu, který se zaměřuje na vývoj ex-vivo buněčných modelů pro adenokarcinom pankreatu. Ty by se měly uplatňovat právě v precizní léčbě pacientů s touto závažnou chorobou. Z hlediska vlastní nádorové genomiky a implementace nových technologií pro precizní onkologii probíhá dlouhodobá spolupráce s týmem prof. Slabého z Biologického ústavu Lékařské fakulty MU a Středoevropského technologického institutu (CEITEC).
Centrum precizní medicíny sdružuje čtyři podcentra, přičemž jeho cílem je koordinovaný a efektivní rozvoj tak, aby se poznatky z vědy dařilo co nejdříve uplatňovat v péči o pacienta. Jak tato koordinace probíhá v praxi?
Jsme v dennodenním kontaktu a všichni členové výkonné rady Centra precizní medicíny se pravidelně scházejí. Diskutujeme další rozvoj, překážky, na jaké narážíme, i to, jak je překonat. Sdílíme mezi sebou nejnovější publikace o precizní medicíně a snažíme se vše implementovat do našich postupů jak jen to je možné. A jak už jsem zmínil, cílem je přiřadit další medicínské specializace, které by centrum nadále rozvíjely.
Uvažuju správně, že jednou z výhod takového propojení, je možnost efektivněji reagovat na vývoj léčby?
Je to přesně jak říkáte. Již jsem zmínil, že oblast precizní medicíny a konkrétně onkologie jde neuvěřitelným způsobem dopředu. Dám vám příklad pacienta, který byl léčen pro metastatický nádor střeva. Pacient měl mnohočetné metastázy jater i plic. Dostával chemoterapii, biologickou léčbu, pro metastázy byl i operován, ozářen a absolvoval i radiointervenční výkony. Nicméně opakovaně se nám nemoc vracela, až nakonec byla rozsáhlá s mnohočetnými metastázemi. Dosavadní popsaný postup byl zcela standardní. V průběhu léčby, když se začínal blížit poslední standardizované terapii, jsme se rozhodli indikovat pacienta k panelovému sekvenování, abychom získali naději podat terapii, která ještě standardizována není, ale o které jsou již důkazy, že funguje. Ze vzorku nádoru jsme zjistili takzvanou amplifikaci v genu ERBB 2, která se dá cílit terapií. Tenkrát jsme sice ještě neměli moderní terapeutické přípravky, jaké máme dnes, ale i ty řekněme bazální, které pojišťovna schvaluje jako generikum, jsme pacientovi podali. Dnes už je to přes dva roky, co je léčen touto velmi jednoduchou a poměrně levnou terapií a jeho největší metastázy se zmenšily z osmi centimetrů na dva. Jeho onkomarkery extrémním způsobem klesly a prakticky se normalizovaly. Pacient chodí jednou za tři týdny na třičtvrtě hodiny na kapačky a je nadmíru spokojený, protože do něho nikdo nepíchá, nikdo ho neřeže a nikdo ho neozařuje. Na tom chci demonstrovat, jakým způsobem můžeme během léčby změnit průběh terapie i celkovou prognózu. Jen pro představu – metastatické nádorové onemocnění tlustého střeva má medián celkového přežití kolem 34 měsíců. Tento pacient je dnes pět let od diagnózy. V podstatě z rakoviny děláme chronické onemocnění. Navíc nám v nedávné době přibyla další studie, která prokazuje efekt moderního cíleného léčiva, které se jednoznačně hodí pro tohoto pacienta. Máme zase další možnosti léčby.
Jaké jsou v současnosti ty největší výzvy precizní medicíny?
To je úžasná otázka… (zasměje se). Těch výzev je několik. Jednak je to dostupnost panelového sekvenování pro správné pacienty ve správnou chvíli. Dále je to určitě dostupnost léků doporučených molekulárním tumor boardem, což je však problém nejen v České republice, ale v celé Evropě. Další výzvou je správné naložení s daty z panelového sekvenování. Některé molekulární tumor boardy pro pacienty dospělého věku v ČR, včetně toho našeho, jsou možná trošku odvážnější a doporučujeme léčbu i na základě preklinických výzkumů či kazuistik. Na druhé straně jsou onkologická centra, která jdou opravdu jen po tvrdých datech, jako jsou data ze studií fáze II a III, bez nichž léčbu nedoporučí. Možná je dobře, že je to tak heterogenní. Snažíme se v rámci republiky potkávat a vyměňovat si zkušenosti. Taktéž v rámci ČR všechny spolupracující molekulární tumor boardy sdílíme data, na nichž se ukáže, co má a co nemá smysl. Výzvou je i to, že existují laboratoře, které sice provádějí panelové sekvenování, ale nemají molekulární tumor board, což je podle mě velká chyba. Ale ta situace je nějaká v Česku, jiná ve Francii anebo třeba ve Skandinávii či Pobaltí. V některých zemích na západ od nás je horší přístup k terapii doporučené molekulárním tumor boardem než v České republice. To málokdo ví. Takže ještě jednou, buďme rádi za českou onkologii.
Zdroj: MED MUNI
Zdroj: www.fnbrno.cz
